Giới Thiệu Về ISO 14644-3:2019 Và GMP Annex 1

ISO 14644-3:2019 là tiêu chuẩn quốc tế về phương pháp thử nghiệm cho phòng sạch và môi trường kiểm soát liên quan. Phiên bản thứ hai (2019-08) tập trung vào các thử nghiệm hỗ trợ như kiểm tra áp suất không khí, lưu lượng không khí, hướng không khí, thử nghiệm phục hồi, nhiệt độ, độ ẩm, kiểm tra rò rỉ bộ lọc, kiểm tra rò rỉ chứa, kiểm tra tĩnh điện và ion, kiểm tra lắng đọng hạt, và kiểm tra phân cách.

GMP Annex 1 (2022) của EU cung cấp hướng dẫn về sản xuất dược phẩm vô trùng, nhấn mạnh Chiến lược Kiểm soát Ô nhiễm (CCS) để quản lý rủi ro ô nhiễm vi sinh vật, hạt và nội độc tố. Phụ lục này áp dụng cho sản phẩm vô trùng nhưng có thể hỗ trợ cho các sản phẩm không vô trùng cần kiểm soát ô nhiễm thấp.

Trong bài viết này, chúng tôi tập trung vào B.4 Recovery Test từ ISO 14644-3, kết hợp tham khảo từ GMP Annex 1 để đảm bảo tuân thủ toàn diện.

B.4.1 Tổng quát

Thử nghiệm này được thực hiện để xác định khả năng của hệ thống lắp đặt trong việc giảm nồng độ hạt trong không khí bằng cách pha loãng. Hiệu suất phục hồi độ sạch sau sự kiện tạo hạt là một trong những khả năng quan trọng nhất của hệ thống.

Thử nghiệm này chỉ được khuyến nghị cho các hệ thống luồng không khí không định hướng (non-unidirectional airflow), vì hiệu suất phục hồi dựa trên sự pha loãng và trộn lẫn không khí trong các hệ thống này, chứ không phải hệ thống luồng không khí định hướng (unidirectional airflow), nơi ô nhiễm được loại bỏ bởi luồng không khí định hướng.

Hiệu suất phục hồi của phòng sạch không khí rối bị ảnh hưởng bởi đặc tính phân bố không khí như hiệu quả thông gió, điều kiện nhiệt độ và các vật cản.

Thử nghiệm phục hồi có thể được thực hiện bằng bộ đếm hạt tiểu phân tán xạ ánh sáng trong không khí (LSAPC) hoặc quang kế aerosol. Khi sử dụng aerosol nhân tạo, cần xem xét rủi ro ô nhiễm dư thừa đối với phòng sạch hoặc vùng sạch.

B.4.2 Hiệu suất phục hồi độ sạch

Hiệu suất phục hồi được đánh giá bằng thời gian phục hồi 100:1 hoặc 10:1 và/hoặc tỷ lệ phục hồi độ sạch.

• Thời gian phục hồi 100:1 hoặc 10:1 được định nghĩa là thời gian cần thiết để giảm nồng độ ban đầu xuống một yếu tố 100 lần (hoặc 10 lần).
• Tỷ lệ phục hồi độ sạch được định nghĩa là tốc độ thay đổi nồng độ hạt theo thời gian.

Có thể ước lượng cả hai từ cùng một đường cong giảm nồng độ hạt.

Các mức nồng độ đo được nên lấy từ khoảng thời gian mà sự giảm nồng độ hạt được mô tả bởi một hàm mũ đơn, biểu thị bằng đường thẳng trên biểu đồ bán log (nồng độ trên trục tung theo thang log, thời gian trên trục hoành theo thang tuyến tính).

Hơn nữa, nồng độ thử nghiệm không nên quá cao để xảy ra mất trùng hợp (coincident loss), hoặc quá thấp để xảy ra bất định đếm.

Mục đích của thử nghiệm thời gian phục hồi là đánh giá khoảng thời gian thực tế để nồng độ đạt mức độ sạch mục tiêu sau khi nồng độ hạt trong phòng sạch hoặc vùng sạch tạm thời tăng cao do bảo dưỡng theo kế hoạch hoặc sự cố nhà máy không kế hoạch.

Mục đích đánh giá bằng tỷ lệ phục hồi là xác định khả năng phục hồi độ sạch cục bộ sau khi nồng độ hạt xung quanh điểm đo tạm thời tăng cao. Độ dốc của đường cong giảm trên biểu đồ bán log cho thấy khả năng cục bộ này.

Thử nghiệm 100:1 không được khuyến nghị cho cấp ISO 8 và 9.

CHÚ Ý: Việc đo tỷ lệ phục hồi không chỉ cho tỷ lệ phục hồi mà còn cho tốc độ thay đổi không khí tại vị trí đo. Nếu so sánh tốc độ thay đổi không khí cục bộ tại vị trí với tốc độ thay đổi không khí tổng thể của phòng sạch, có thể thu được hiệu quả thông gió tại vị trí đo.

B.4.3 Quy trình thử nghiệm phục hồi

B.4.3.1 Lựa chọn điểm đo

Đặt đầu dò LSAPC trong mặt phẳng làm việc tại các vị trí phù hợp (có thể bao gồm vị trí quan trọng hoặc vị trí nghi ngờ tồi tệ nhất). Các điểm đo và số lượng đo nên được thỏa thuận giữa khách hàng và nhà cung cấp. Có thể không phù hợp khi chọn vị trí đo cho hiệu suất phục hồi không đại diện cho phòng sạch, chẳng hạn như dưới đầu cấp khí mà không có tấm khuếch tán.

B.4.3.2 Phương pháp thử nghiệm

Cần cẩn thận tránh nồng độ hạt cao trong không khí có thể gây lỗi trùng hợp và ô nhiễm quang học LSAPC. Trước khi thử nghiệm, tính toán nồng độ cần thiết để thực hiện thử nghiệm phục hồi. Nếu nồng độ vượt quá nồng độ tối đa của LSAPC (nơi xảy ra trùng hợp hạt), sử dụng hệ thống pha loãng.

Quy trình thử nghiệm:

• a) Thiết lập bộ đếm hạt theo hướng dẫn của nhà sản xuất và chứng chỉ hiệu chuẩn thiết bị;
• b) Kích thước hạt sử dụng trong thử nghiệm này nên nhỏ hơn 1 μm. Khuyến nghị kênh kích thước của LSAPC tương ứng với kênh có nồng độ số hạt aerosol tối đa;
• c) Khu vực phòng sạch cần kiểm tra nên được ô nhiễm bằng aerosol trong khi các đơn vị xử lý không khí đang hoạt động;
• d) Tăng nồng độ hạt ban đầu lên hơn 10 hoặc 100 lần tùy thuộc vào mức độ sạch mục tiêu (xem Chú ý 1);
• e) Bắt đầu đo với khoảng thời gian không quá 1 phút và ghi nhận thời gian và nồng độ;
• f) Kết quả giảm logarit nồng độ hạt nên được vẽ theo thời gian để đảm bảo kết quả sử dụng là nơi giảm mũ, tức đường giảm thẳng, không phải ở đầu nơi giảm chưa ổn định, hoặc cuối nơi đếm nền phòng sạch làm giảm tốc độ giảm.

CHÚ Ý 1: Mức độ sạch mục tiêu có thể là mức độ sạch thiết kế, mức được xác lập bằng thử nghiệm theo ISO 14644-1 ở trạng thái tại chỗ (at-rest), hoặc mức độ sạch thay thế được thỏa thuận, giả sử mức đó nằm trên đường cong giảm nơi giảm là mũ.

CHÚ Ý 2: Nếu cần, phương pháp thay thế nhưng ít tiện lợi hơn là tắt hệ thống thông gió, thêm hạt thử nghiệm, trộn bằng quạt phòng nếu cần, và bật lại hệ thống thông gió.

B.4.3.3 Đánh giá bằng thời gian phục hồi 10:1 hoặc 100:1

Quy trình đánh giá:

• a) Ghi nhận thời gian khi nồng độ hạt đạt ngưỡng 10× hoặc 100× mức mục tiêu (t_10n hoặc t_100n);
• b) Ghi nhận thời gian khi nồng độ hạt đạt mức độ sạch mục tiêu, t_n;
• c) Thời gian phục hồi 10:1 là t_0,1 = (t_n − t_10n);
• d) Thời gian phục hồi 100:1 là t_0,01 = (t_n − t_100n).

B.4.3.4 Đánh giá bằng tỷ lệ phục hồi

Hiệu suất phục hồi có thể được xác định từ độ dốc của đường cong giảm nồng độ hạt, như sau:

• a) Bắt đầu đo và ghi nhận thời gian và nồng độ liên tục. Thời gian lấy mẫu nên ngắn nhất có thể nhưng lấy mẫu phải có ý nghĩa thống kê. Khoảng thời gian giữa các lấy mẫu nên ngắn nhất có thể;
• b) Vẽ dữ liệu giảm nồng độ hạt trên biểu đồ bán log (nồng độ trên trục tung log, thời gian trên trục hoành tuyến tính);
• c) Quyết định giới hạn nồng độ cao và thấp để đường cong giảm đo được chấp nhận là gần thẳng;
• d) Tỷ lệ phục hồi độ sạch thu được từ độ dốc của đường thẳng giữa nồng độ cao và thấp. Tỷ lệ phục hồi độ sạch giữa hai đo được tính theo Công thức (B.6):

r = [log₁₀(C₀ / C₁)] / (t₁ – t₀) × 60     (B.6)

trong đó:

• C₀ là nồng độ cao hơn tại t₀;
• C₁ là nồng độ thấp hơn tại t₁;
• r là tỷ lệ phục hồi độ sạch (thường tính bằng giờ);
• t₁ − t₀ là thời gian giữa các đo (phút).

CHÚ Ý: Hiệu quả thông gió của vị trí quan trọng trong phòng sạch có thể được xác định bằng cách so sánh tỷ lệ phục hồi tại vị trí với tỷ lệ phục hồi tổng thể của phòng sạch. Khi không khí và ô nhiễm trong phòng sạch được trộn hoàn hảo tại đầu thử nghiệm phục hồi cho phòng sạch, tỷ lệ phục hồi tổng thể của phòng sạch bằng tốc độ thay đổi không khí của phòng sạch. Do đó, hiệu quả thông gió có thể thu được bằng cách so sánh tỷ lệ phục hồi tại vị trí với tốc độ thay đổi không khí của phòng sạch.

Để thu được giá trị so sánh của thử nghiệm phục hồi, cần xem xét ảnh hưởng của chênh lệch nhiệt độ giữa không khí cấp và điểm thử nghiệm phục hồi, gây thay đổi luồng không khí trong phòng sạch. Chênh lệch nhiệt độ này có thể khác nhau giữa trạng thái tại chỗ và xây dựng, do thay đổi tải nhiệt trong phòng sạch, và giữa các yêu cầu sưởi ấm hoặc làm mát theo mùa. Chênh lệch nhiệt độ giữa không khí cấp và điểm thử nghiệm phục hồi nên được đo.

B.4.4 Thiết bị cho thử nghiệm phục hồi

Các thiết bị sau có thể sử dụng cho thử nghiệm phục hồi:

• Máy tạo aerosol và aerosol nhân tạo có đặc tính giống như mô tả ở C.5;
• Bộ đếm hạt tiểu phân tán xạ ánh sáng trong không khí (LSAPC) có hiệu suất như mô tả ở C.8;
• Hệ thống pha loãng nếu cần, như mô tả ở C.5.4;
• Nhiệt kế.

CHÚ Ý: Thử nghiệm phục hồi cũng có thể thực hiện bằng quang kế aerosol. Để biết thêm về thiết bị, tham khảo Topas GmbH – Qualification of Cleanrooms.

B.4.5 Báo cáo thử nghiệm

Theo thỏa thuận giữa khách hàng và nhà cung cấp, các thông tin và dữ liệu sau nên được ghi nhận như mô tả ở Điều 5:

• a) Ký hiệu loại của từng thiết bị đo sử dụng và tình trạng hiệu chuẩn;
• b) Số lượng và vị trí điểm đo;
• c) Trạng thái chiếm dụng;
• d) Kết quả đo.

Tham Khảo GMP Annex 1: Chiến Lược Kiểm Soát Ô Nhiễm (CCS)

Theo GMP Annex 1 (2022), sản xuất sản phẩm vô trùng đòi hỏi Chiến lược Kiểm soát Ô nhiễm (CCS) để xác định các điểm kiểm soát quan trọng và đánh giá hiệu quả biện pháp kiểm soát. CCS bao gồm thiết kế nhà máy, quy trình, nhân viên, tiện ích, kiểm soát nguyên liệu, và giám sát môi trường.

Trong ngữ cảnh recovery test, CCS nhấn mạnh việc giám sát liên tục và cải tiến để giảm rủi ro ô nhiễm vi sinh vật, hạt và nội độc tố. Thời hạn áp dụng: 25/08/2023 (chung) và 25/08/2024 cho điểm 8.123.

Để tải GMP Annex 1 đầy đủ, liên hệ BMN Med hoặc tham khảo Tài liệu nội bộ BMN.

Kết Luận Và Liên Hệ

Thử nghiệm recovery là yếu tố quan trọng trong thẩm định phòng sạch, đảm bảo hiệu quả thông gió và kiểm soát ô nhiễm. BMN Med cung cấp dịch vụ thẩm định và thiết bị từ Topas GmbH để hỗ trợ tuân thủ ISO và GMP.